Удаление астроцитарного APOE4 обеспечивает цереброваскулярную защиту, несмотря на усиление церебральной амилоидной ангиопатии.

Молекулярная нейродегенерация, том 18, Номер статьи: 17 (2023) Цитировать эту статью

2808 Доступов

1 Цитаты

24 Альтметрика

Подробности о метриках

Болезнь Альцгеймера (БА) и церебральная амилоидная ангиопатия (ЦАА) характеризуются накоплением β-амилоида (Аβ) в головном мозге, хотя Аβ откладывается в основном в паренхиме головного мозга при АД и в цереброваскулярной системе при САА. Присутствие САА может усугубить клинические исходы пациентов с АД, способствуя спонтанному внутримозговому кровоизлиянию и ишемии, приводящей к САА-ассоциированному снижению когнитивных функций. Генетически AD и CAA имеют общий аллель ε4 гена аполипопротеина E (APOE) как сильнейшего генетического фактора риска. Хотя огромные усилия были направлены на раскрытие роли APOE4 в патогенезе паренхиматозных бляшек при AD, механистические исследования, изучающие роль APOE4 в CAA, все еще отсутствуют. Здесь мы рассмотрели, достаточно ли отмены APOE4, вырабатываемого астроцитами, основными производителями APOE, для уменьшения CAA и связанного с CAA повреждения сосудов.

Мы создали трансгенных мышей, у которых депонировались как CAA, так и бляшки, у которых экспрессия APOE4 может избирательно подавляться в астроцитах. В возрасте 2 месяцев, момент времени, предшествующий образованию CAA и бляшек, APOE4 удалялся из астроцитов мышей с нокаутом 5XFAD APOE4. В возрасте 10 месяцев у мышей оценивали наличие бляшек Aβ и патологию CAA, глиоз и целостность сосудов.

Снижение уровня APOE4 в астроцитах привело к смещению отложения фибриллярного Aβ из паренхимы головного мозга в сосуды головного мозга. Однако, несмотря на увеличение CAA, удаление астроцитарного APOE4 уменьшало общий Aβ-опосредованный глиоз, а также приводило к увеличению целостности цереброваскулярных сосудов и функции сосудов, содержащих CAA.

В мышиной модели CAA снижение APOE4, происходящего специально из астроцитов, несмотря на повышенное отложение фибриллярного Aβ в сосудистой сети, достаточно для уменьшения Aβ-опосредованного глиоза и цереброваскулярной дисфункции.

Церебральная амилоидная ангиопатия (ЦАА) и болезнь Альцгеймера (БА) клинически различны, но имеют общие молекулярные и генетические особенности. Например, самый ранний обнаруживаемый патологический маркер обоих нейродегенеративных заболеваний включает накопление амилоида-β (Aβ). Aβ откладывается в сосудах головного мозга в виде САА и нейритических бляшек при БА, хотя САА встречается одновременно в 85–95% случаев посмертного мозга при БА [1]. Клинические проявления, однако, разнятся: гиперфосфорилированные агрегированные формы тау-белка связаны с кортикальной атрофией, которая тесно коррелирует с когнитивными функциями при БА [2, 3], тогда как САА-ассоциированные кровотечения и ишемия приводят к дисфункции сосудов [4]. что ускоряет когнитивные нарушения в случаях БА и без БА [5,6,7]. Помимо увеличения риска внутримозговых кровоизлияний, сосудистая токсичность Aβ ставит под угрозу нервно-сосудистую единицу [8], делая сосудистые клетки невосприимчивыми к физиологическим событиям [9] и нарушая периваскулярный дренаж [10], и все это может усугублять прогрессирование БА.

Несмотря на разные механизмы, с помощью которых САА и БА усугубляют патологию, опосредованную Аβ, САА и БА имеют общий значительный генетический фактор риска, который увеличивает распространенность и тяжесть обоих заболеваний. Аполипопротеин Е (APOE) играет решающую роль в транспорте липидов [11], хотя аллель ε4 гена APOE вреден как для CAA [5, 12,13,14,15], так и для AD [16, 17], патогенно усиливая Агрегация Aβ и нарушение клиренса Aβ [18, 19]. Это нарушение клиренса способствует самоусиливающемуся циклу, который дополнительно откладывает Aβ вдоль сосудов и в паренхиме, что ухудшает АД и САА [10, 20, 21]. Кроме того, APOE является основным компонентом как CAA [22], так и бляшек [22,23,24]. АРОЕ необходим для развития САА и является ключевым фактором формирования фибриллярных паренхиматозных бляшек [25, 26]. APOE4 также проявляет Aβ-зависимые и -независимые эффекты [27] на сосуды головного мозга за счет снижения мозгового кровотока [28, 29] и увеличения проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [30,31,32]. Хотя, безусловно, существует связь между APOE и CAA в отношении цереброваскулярной дисфункции, основные механизмы остаются неясными.