Высокий

Молекулярная психиатрия, том 27, страницы 4372–4384 (2022 г.) Процитировать эту статью

4432 Доступа

2 цитаты

13 Альтметрика

Подробности о метриках

Существует коморбидность метаболических нарушений и депрессивного синдрома с неясными механизмами. Чтобы охарактеризовать причинно-следственную связь, мы приняли 12-недельную диету с высоким содержанием жиров (HFD), чтобы вызвать метаболические нарушения и депрессивные фенотипы у мышей. Первоначально мы выявили усиление глутаматергического воздействия в прилежащем ядре мышей HFD. Ретроградное отслеживание и хемогенетическое ингибирование показали, что гиперактивные глутаматергические афференты вентрального гиппокампа к прилежащему ядру определяют проявление депрессивно-подобного поведения у мышей HFD. Используя подходы лентивирусного нокдауна и сверхэкспрессии, мы доказали, что HFD-индуцированное подавление глиальных переносчиков глутамата, GLAST и GLT-1, способствует наблюдаемым дезадаптациям цепей и последующему депрессивно-подобному поведению. Наконец, мы определили потенциальный терапевтический агент, рилузол, который может смягчить поведенческие нарушения, вызванные HFD, путем нормализации экспрессии GLAST и GLT-1 и вентральных глутаматергических афферентов гиппокампа к прилежащему ядру. В целом, опосредованное астроцитами нарушение глутаматергической передачи лежит в основе депрессивного синдрома, связанного с метаболическими расстройствами, и представляет собой терапевтическую мишень для этого подтипа депрессивных расстройств настроения.

Депрессивное расстройство настроения — распространенное, изнуряющее расстройство, часто коморбидное со многими хроническими заболеваниями, чаще с метаболическими расстройствами (МС) и сердечно-сосудистыми заболеваниями [1,2,3,4,5,6]. Считается, что депрессивный синдром и МетД оказывают двунаправленное влияние друг на друга. Например, стресс социального поражения, парадигма, широко используемая для индукции депрессивного фенотипа, усиливает системную резистентность к инсулину у мышей с ожирением, вызванным диетой [7]. Более того, было показано, что некоторые антидепрессанты улучшают гликемический контроль у взрослых с коморбидной депрессией и диабетом 2 типа, в то время как некоторые противодиабетические препараты могут оказывать положительное влияние на фенотипы депрессии [8,9,10,11]. Основными факторами риска развития МетД являются абдоминальное ожирение и резистентность к инсулину [12]. Более того, на мышиной модели ожирения/MetD сообщалось о депрессивно-подобном поведении, вызванном длительным употреблением диеты с высоким содержанием жиров (HFD) [13,14,15,16]. Хотя предполагается, что резистентность к инсулину, воспаление и гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси опосредуют фенотипическое перекрытие МетД и депрессивного синдрома [4, 17], точный молекулярный механизм и нервная субстанция, лежащая в основе депрессивного синдрома, связанного с МетД, остаются неясными. .

Возмущение мезолимбической дофаминергической (ДА) цепи вознаграждения, включающей ДА-нейроны вентральной покрышки (ВТА) и ГАМКергические нейроны прилежащего ядра (NAc), является одним из основных направлений исследования нейронной патофизиологии депрессии [18]. ,19,20]. Гиперактивация нейронов DA, ​​которые проецируются от VTA к NAc (VTA→NAc), является отличительной чертой мышей с депрессией, восприимчивых к хроническому стрессу социального поражения (CSDS) [21,22,23,24,25]. Активность нейронов VTA DA может регулироваться глутаматергическими афферентами к NAc, поскольку прямое введение глутамата в NAc индуцирует депрессивный фенотип [26]. Медиальная префронтальная кора (mPFC), базолатеральная миндалина (BLA) и вентральный гиппокамп (vHPC) представляют собой три основных глутаматергических центра проецирования NAc и связаны с мотивацией, обработкой страха и вредной информации, а также интеграцией в развитии депрессия [27,28,29,30]. Остается неясным, являются ли NAc-проецирующие глутаматергические нейроны гиперактивными при депрессивном синдроме, связанном с MetD.

В данной работе мы использовали мышиную модель ожирения, вызванного HFD, для исследования механизма, лежащего в основе депрессивного синдрома, связанного с MetD. Мы исследовали активность глутаматергического NAc-проецирующего центра для поиска областей мозга и молекул, связанных с передачей глутамата, участвующих в проявлении депрессивного синдрома, связанного с МетД.