Неадаптивный механизм обратной связи между внеклеточным матриксом и цитоскелетом способствует патофизиологии гипертрофической кардиомиопатии.

Биология коммуникаций, том 6, Номер статьи: 4 (2023) Цитировать эту статью

1128 Доступов

12 Альтметрика

Подробности о метриках

Гипертрофическая кардиомиопатия — наследственное заболевание, обусловленное мутациями сократительных белков, приводящее к жесткому и гиперсократительному миокарду. Чтобы понять роль сердечной жесткости в прогрессировании заболевания, мы создаем модель гипертрофической кардиомиопатии in vitro, используя технологию гидрогеля. Культивирование сердечных миоцитов дикого типа на гидрогелях с модулем Юнга (жесткостью), имитирующим миокард с гипертрофической кардиомиопатией, достаточно для индукции гиперметаболического состояния митохондрий по сравнению с миоцитами, высеянными на гидрогели, имитирующие здоровый миокард. Примечательно, что эти данные отражают данные о миоцитах, выделенных из мышиной модели гипертрофической кардиомиопатии человека (cTnI-G203S). И наоборот, функция миоцитов миоцитов cTnI-G203S полностью восстанавливается при нанесении на гидрогели, имитирующие здоровый миокард. Мы идентифицируем механочувствительный механизм обратной связи между внеклеточным матриксом и цитоскелетной сетью, который регулирует функцию митохондрий в здоровых условиях, но участвует в прогрессировании патофизиологии гипертрофической кардиомиопатии, возникающей в результате мутаций саркомерных генов. Важно отметить, что в этой схеме мы определяем ключевые «линкерные» сайты, которые могут представлять собой потенциальные терапевтические мишени.

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) — это аутосомно-доминантное генетическое заболевание сердца, которым страдает 1:500 населения в целом1. Это основная причина внезапной сердечной смерти у детей молодого возраста (5–15 лет)2. ГКМП возникает преимущественно из-за генетических мутаций в саркомерных белках3,4. Клинические характеристики ГКМП включают гипертрофию левого желудочка при отсутствии повышенной гемодинамической нагрузки и недилатацию левого желудочка с сохраненной или повышенной фракцией выброса1,4. На клеточном уровне ГКМП характеризуется ремоделированием сердечных миоцитов, дезорганизацией саркомерных белков, интерстициальным фиброзом и изменением энергетического метаболизма5. Ранее мы определили роль сердечных кальциевых каналов L-типа (LTCC) в развитии патофизиологии ГКМП6,7.

Сердечная LTCC запускает «высвобождение кальция, индуцированное кальцием», что имеет решающее значение для поддержания связи между возбуждением и сокращением сердца8. Сердечная LTCC также играет важную роль в регуляции функции митохондрий посредством как кальций-зависимых, так и кальций-независимых механизмов9,10. В частности, активация LTCC вызывает увеличение потенциала митохондриальной мембраны (Ψm) в присутствии или в отсутствие кальция9. Этому способствует структурно-функциональная ассоциация канала с митохондриями. Сердечный LTCC представляет собой трансмембранный белок, состоящий из субъединиц α1C, α2δ и β2. Субъединица β2 связана с порообразующей субъединицей α1C через домен α-взаимодействия (AID)11. Субъединица β2 также связана с белком AHNAK, связанным с дифференцировкой нейробластов, также известным как десмойокин, большим субсарколеммальным белком, который также прикреплен к F-актину12. Цитоскелетные белки, включая F-актин, напрямую взаимодействуют с митохондриями путем связывания с внешними стыковочными белками митохондрий13,14,15. Эта структурная связь между LTCC и митохондриями играет важную роль в регуляции функции митохондрий в физиологических условиях, при этом конформационные изменения, которые происходят в субъединице LTCC β2 от каждого удара, приводят к последующим изменениям в функции митохондрий9.

Нарушения этой внутриклеточной сети связаны с нарушением регуляции функции митохондрий и развитием патологических состояний6,7,16,17. Ранее мы показали, что мышиная модель ГКМП человека, вызывающая мутацию гена тропонина I (cTnI) Gly203Ser (cTnI-G203S), демонстрирует нарушение архитектуры цитоскелета, нарушение структурно-функциональной связи между LTCC и митохондриями и, как следствие, гиперметаболическое состояние митохондрий6,17 . Аналогичные результаты были зарегистрированы у мышей, несущих человеческое заболевание, вызывающее мутацию тяжелой цепи β-миозина Arg403Gln7. Примечательно, что эти реакции предшествовали развитию гипертрофического состояния.