Год ИЛ

Биология связи, том 6, Номер статьи: 600 (2023) Цитировать эту статью

2 Альтметрика

Подробности о метриках

Чрезмерное воспаление является предполагаемой причиной тяжелого заболевания и смерти при респираторных вирусных инфекциях. В ответ на тяжелую инфекцию вируса гриппа адоптивно перенесенные наивные гемагглютинин-специфические CD4+ Т-клетки от CD4+ TCR-трансгенных мышей 6.5 вызывают IFN-γ-продуцирующий ответ Th1 у мышей дикого типа. Это помогает избавиться от вируса, но также вызывает побочный ущерб и обострение заболевания. Мыши-доноры 6.5 имеют все CD4+ Т-клетки со специфичностью TCR к гемагглютинину гриппа. Тем не менее, инфицированные мыши 6.5 не страдают от сильного воспаления и серьезных последствий. Первоначальный ответ Th1 со временем ослабевает, а выраженный ответ Th17 у недавних эмигрантов из тимуса облегчает воспаление и обеспечивает защиту у 6,5 мышей. Наши результаты показывают, что активируемый вирусной нейраминидазой TGF-β клеток Th1 направляет эволюцию Th17, а передача сигналов IL-17 через неканонический рецептор IL-17 EGFR активирует каркасный белок TRAF4 в большей степени, чем TRAF6, во время облегчения воспаления легких в тяжелых случаях. грипп.

Респираторные вирусы вызывают серьезные возникающие инфекционные заболевания. Клинический исход зависит от взаимодействия между вторгшимся вирусом и иммунным ответом хозяина. Вирусная инвазия вызывает цитопатический эффект, который приводит к повреждению тканей дыхательных путей. Иммунная система хозяина реагирует на удаление вируса, но эта реакция также способствует воспалению. Если иммунная активация и воспаление уменьшаются по мере удаления вируса, инфицированный человек эффективно выздоравливает от инфекции. Однако иммунная активация и воспаление могут сохраняться и после удаления вируса. Длительная и чрезмерная активация иммунитета вызывает обострение заболевания. Примерами могут служить нежелательные исходы сезонных или пандемических вирусных инфекций гриппа, SARS, MERS и продолжающихся пандемий COVID-191. Модуляция воспаления с подавлением иммунных реакций всегда является целью лечения заболевания. Кортикостероиды, как обычно применяемый агент для подавления воспаления легких, также ухудшают выведение патогенов из-за подавления воспаления и могут усугублять заболевание, как это наблюдается у пациентов с тяжелым гриппом2,3,4,5, SARS6, MERS7 и COVID-198.

Нацеливание на цитокины является еще одним вариантом подавления воспаления. Тоцилизумаб и сарилумаб воздействуют на интерлейкин (IL)-6 и могут помочь пациентам с COVID-199. IL-17 также является хорошо известным провоспалительным цитокином10. Высокие уровни IL-17 у пациентов с тяжелыми заболеваниями COVID-191,11,12, SARS13, MERS14 и гриппом15 делают IL-17 возможной мишенью манипуляций16. Мы обнаружили IL-17 в сыворотке наших пациентов с тяжелой формой COVID-1911, а также в проникающих в легкие антиген-специфических CD4+ Т-клетках гриппа в нашей экспериментальной мышиной модели тяжелого гриппа17,18.

В нашей мышиной модели, специфичной для антигена гемагглютинина (НА) гриппа, вирус гриппа вызывает ответ Th1 адоптивно перенесенных наивных HA-специфичных CD4+ Т-клеток в легких17,18,19,20,21,22. Усыновленно перенесенные донорские клетки размером 2,5 × 106 помогают избавиться от вируса, но усиливают воспаление в легких и повышают смертность. Заражение вирусом гриппа мышей-доноров, мышей 6.5, специфичных для НА-специфического CD4+ Т-клеточного рецептора (TCR)-трансгенных мышей 23, вызывает активацию всех CD4+ Т-клеток у этих мышей, поскольку все их CD4+ Т-клетки имеют TCR, специфичные к НА вирус гриппа. Мы ожидали серьезного исхода при таком массивном ответе Th1 всех CD4+ Т-клеток у инфицированных мышей 6.5. Хотя поначалу они потеряли больше веса, они страдали от легкого воспаления легких и хорошо поправились. Их восстановление было связано с выраженным ответом Th17 на 6 и 9 дни. Здесь мы изучали роль ответа Th17 в защите мышей от тяжелого гриппа. Мы продемонстрировали управляемую Th1 эволюцию ответа Th17. Наши результаты показывают, что активируемый вирусной нейраминидазой TGF-β клеток Th1 направляет эволюцию Th17. Передача сигналов IL-17 через неканонический рецептор IL-17 EGFR активирует каркасный белок TRAF4 в большей степени, чем TRAF6, во время облегчения воспаления легких при тяжелом гриппе.

0.05; two-tailed P values for unpaired t-test to compare two groups at a specific time point, Two-way ANOVA for body weight curves, and Gehan–Breslow–Wilcoxon test for survival curves)./p>

0.05; two-tailed P values for unpaired t-test to compare two groups at a specific time point, Two-way ANOVA for body weight curves)./p> 0.05; two-tailed P values for unpaired t-test)./p> 0.05; two-tailed P values for unpaired t-test to compare two groups at a specific time point, Two-way ANOVA for body weight curves, and Gehan–Breslow–Wilcoxon test for survival curves)./p> 0.05; two-tailed P values for unpaired t-test to compare two groups at a specific time point, and Gehan–Breslow–Wilcoxon test for survival curves)./p>

0.05; two-tailed P values for unpaired t-test)./p> 0.05; two-tailed P values for unpaired t-test to compare two groups at a specific time point, Two-way ANOVA for body weight curves, and Gehan–Breslow–Wilcoxon test for survival curves)./p>9 generations. Syngeneic IL10 KO and 6.5 IL10 KO TCR-transgenic mice were described earlier18. Mice were maintained under specific pathogen-free conditions./p>

Новости