Нарушение потока желчных кислот из печени в кишечник выявляет микробиом

npj Биопленки и микробиомы, том 9, Номер статьи: 35 (2023) Цитировать эту статью

1 Альтметрика

Подробности о метриках

В настоящее время имеются доказательства того, что изменения в экосистеме кишечника способствуют развитию заболеваний печени, однако сложные механизмы, задействованные в этом процессе, до сих пор неясны. Мы индуцировали холестаз у мышей путем перевязки желчных протоков (BDL), что отражает фенотип обструкции желчных протоков, чтобы понять, как изменения микробиоты кишечника, вызванные нарушением поступления желчных кислот в кишечник, способствуют патогенезу и прогрессированию заболеваний печени. Мы провели продольный отбор проб стула, сердца и печени с использованием мышей, получавших BDL, и контрольной группы, получившей ложную операцию (ShamOP). Было проведено метагеномное профилирование дробовика с использованием образцов фекалий, взятых до и на 1-й, 3-й и 7-й день после операции, а также были измерены профили цитокинов и клинических биохимических показателей из сердечной крови, а также профиль желчных кислот печени. Операция BDL изменила микробиом мышей, что привело к совершенно отличным характеристикам по сравнению с ShamOP. Наш анализ путей микробиома и ЭК показал, что BDL снижает выработку гепатопротекторных соединений в кишечнике, таких как биотин, спермидин, аргинин и орнитин, которые отрицательно связаны с воспалительными цитокинами (IL-6, IL-23, MCP- 1). Снижение функционального потенциала кишечной микробиоты в выработке этих гепатопротекторных соединений связано с уменьшением количества полезных видов бактерий из родов Anaerotruncus, Blautia, Eubacterium и Lachnoclostridium, а также с увеличением количества бактерий, связанных с заболеванием, например, Escherichia coli и Энтеркоккус фекалис. Наши результаты расширяют наши знания о треугольнике кишечный микробиом-желчные кислоты-печень, который может служить потенциальной терапевтической стратегией при заболеваниях печени.

Во всем мире заболевания печени (БП) являются причиной более двух миллионов смертельных случаев ежегодно, или 3,5% всех смертельных случаев, и они стали более распространенными среди стареющего населения1,2. Сложная этиология ЛД включает в себя несколько взаимосвязанных факторов риска, включая ожирение, пожилой возраст и чрезмерное употребление алкоголя3. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее распространенным хроническим заболеванием печени, которым страдают до 25% населения во всем мире4. Это сложное заболевание, связанное с метаболической дисфункцией, изменением микробиома кишечника и иммунной дисрегуляцией5,6,7. Были изучены различные терапевтические подходы к НАЖБП, направленные на метаболизм хозяина, микробиоту кишечника и иммунную систему8. Однако из-за сложного взаимодействия этих факторов в заболеваниях для исследования этих элементов необходим комплексный подход.

Все больше данных свидетельствуют о том, что микробиота кишечника влияет на развитие НАЖБП разными способами. Нарушение кишечного барьера, бактериальная транслокация и воспалительная реакция в печени являются некоторыми потенциальными механизмами, которые, как предполагается, влияют на то, как микробиом кишечника может влиять на НАЖБП и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ)9. Кроме того, у пациентов с НАЖБП и НАСГ наблюдалось значительно более высокое содержание первичных и вторичных желчных кислот (ЖК) в сыворотке крови, чем у здоровых людей10. БА являются важными метаболитами при заболеваниях печени11. Регуляция вторичного метаболизма ЖК является одной из известных функций, выполняемых микробиотой кишечника. Увеличение вторичной продукции ЖК было связано с увеличением количества бактерий, метаболизирующих таурин и глицин12,13. Следовательно, рост вторичных БА может усугубить НАЖБП.

Тем не менее, сообщалось, что микробиота регулирует рецептор фарнезоида X (FXR) через вторичные BAs14. FXR играет противовоспалительную роль и защищает от холестаза, НАЖБП и воспаления печени, связанного с НАСГ. Его можно активировать вторичными ЖК – литохолевой кислотой и дезоксихолевой кислотой15,16,17, что позволяет предположить, что вторичные ЖК также играют защитную роль против прогрессирования НАЖБП.

0.05). Bray–Curtis distances were calculated to compare the beta diversity between and within groups. The beta diversity at the genus and species level between BDL and ShamOP at baseline had no significant difference (PERMANOVA, P-value > 0.05). However, it was significantly different when comparing the two mice groups on day 1, day 3, and day 7 (except for genus level, which did not reach statistical significance on day 3) (Supplementary Table 2, PERMANOVA, P-value < 0.05). Notably, significant differences were detected at both genus and species levels when comparing BDL-day 0 vs. BDL-day 1 and ShamOP-day 0 vs. ShamOP-day 1, suggesting abdominal incision would promote changes in the microbiota, regardless of the manipulation of the biliary system. Both genus and species composition continued to change significantly on day 3 and day 7 in BDL mice (PERMANOVA, P < 0.05) but not in the ShamOP mice (PERMANOVA, P-value > 0.05) (Fig. 2a, b)./p> 0.05). Even though in the BDL mice, the taxonomy composition continued to change significantly from day 3 to day 7 (Fig. 2a, b), the community functional profile did not follow (Supplementary Table 5, PERMANOVA, P-value > 0.05)./p>90% coverage and 95% identity. We then performed pairwise comparisons of paired-end reads to eliminate potential PCR duplicates, using the criterion of 25 bp that consecutively matched from both ends of the forward and reverse reads. Finally, we trimmed any low-quality terminal regions in each read, defined as consecutive bases with a Phred quality score of <2070./p>

Новости