Ингибитор JAK перспективен при тяжелом типе склероза

Кристал Фенд, пишущий редактор, MedPage Today, 1 июня 2023 г.

Ингибитор янус-киназы (JAK) руксолитиниб (Jakafi) облегчил тяжелые воспалительные и дерматологические симптомы инвалидизирующей пансклеротической морфеи (DPM), как показали первые клинические исследования.

После того, как серия фундаментальных научных экспериментов и экспериментов in vitro выявила генетическую основу и указала на воспалительный цитокин интерлейкин-6 (IL-6) как на ключевого виновника редкого заболевания, два пациента с тяжелым заболеванием получили пероральный препарат с хорошими результатами, сообщается в сообщении. Лори Бродерик, доктор медицинских наук из Калифорнийского университета в Сан-Диего, и ее коллеги из Медицинского журнала Новой Англии.

У одного из них наблюдалось почти полное разрешение сыпи на груди и язв в полости рта, вызванных ДПМ, через 11 месяцев терапии, со значительным исчезновением поражений на руках и ногах к 18 месяцам, а также глобальным клиническим улучшением без необходимости использования каких-либо других лекарств.

У другого пациента, начавшего прием препарата совсем недавно, наблюдалось улучшение легочной гипертензии, снижение частоты внутривенного введения иммуноглобулина, разрешение нейтропении, нормализация маркеров воспаления, уменьшение анемии и стабилизация тромбоцитопении.

Никаких побочных эффектов не наблюдалось ни у одного из пациентов, получавших лечение.

«Учитывая поражение нескольких систем и площади поверхности тела, мы ожидаем, что пероральная системная терапия, а не местная терапия ингибиторами JAK, будет подходящей для пациентов с ДПМ», — пишут Бродерик и его команда. «Мы предполагаем, что этот иммуномодулирующий подход может быть многообещающим для пациентов с рефрактерным заболеванием».

Это также может дать надежду на другие склеротические состояния.

«Результаты этого исследования открывают двери для использования ингибиторов JAK в качестве потенциального средства лечения других воспалительных заболеваний кожи или заболеваний, связанных с рубцеванием тканей, будь то рубцевание легких, печени или костного мозга», — сказал соавтор Дэн Кастнер, Доктор медицинских наук, доктор философии из отдела воспалительных заболеваний Национального института исследований генома человека в Бетесде, штат Мэриленд, в заявлении НИЗ.

ДПМ является наиболее тяжелым подтипом глубокой морфеи в спектре ювенильной локализованной склеродермии с быстро прогрессирующим глубоким фиброзом во всех слоях кожи, фасций, мышц и костей. Хотя было ясно, что системное воспаление является причиной плохого заживления ран, которое приводит к контрактурам, скелетно-мышечной атрофии и суставному анкилозу, предположения о генетической причине не были доказаны.

Группа Бродерика изучила четырех пациентов из трех отдельных семей, страдающих этим заболеванием. Они обнаружили варианты гена STAT4, которые усиливают выработку белка, необходимого для передачи сигналов и транскрипции рецептора IL-6. IL-6, в свою очередь, участвует в активации сигнального пути JAK/STAT, который регулирует цитокиновые ответы и участвует в иммунных ответах, росте и дифференцировке клеток, выживании клеток, апоптозе и онкогенезе.

«Раньше исследователи считали, что это заболевание вызвано атакой иммунной системы на кожу», — сказала соавтор Сара Блэкстоун, бакалавр наук, научный сотрудник отдела воспалительных заболеваний Национального института исследований генома человека и студентка-медик Университета Южной Дакоты. в Вермиллионе, в заявлении НИЗ. «Однако мы обнаружили, что это чрезмерное упрощение и что и кожа, и иммунная система играют активную роль в отключении пансклеротической морфеи».

Когда исследователи изучали клетки, выращенные у больных пациентов, их нестимулированные фибробласты кожи секретировали в 12 раз больше IL-6, чем фибробласты здоровых доноров.

Когда фибробласты здоровых доноров подвергались воздействию IL-6 во время анализа царапины, у них наблюдались многие из тех же проблем с заживлением, что и у фибробластов пациентов с ДПМ: снижение миграции, невозможность закрытия раны, снижение трансформирующего фактора роста бета. индуцированное сокращение и увеличение размера клеток.

«В совокупности эти данные позволяют предположить, что вариант STAT4 A635V с усилением функции вызывает аутовоспалительную петлю, в значительной степени опосредованную интерлейкином-6, который управляет фенотипом фибробластов», — отметили Бродерик и его коллеги.