Удаление нейронального APOE4 защищает от тау

Природное старение, том 3, страницы 275–296 (2023 г.) Цитировать эту статью

19 тысяч доступов

1 Цитаты

430 Альтметрический

Подробности о метриках

Аполипопротеин Е4 (APOE4) является самым сильным известным генетическим фактором риска болезни Альцгеймера с поздним началом (БА). Условия стресса или травмы индуцируют экспрессию APOE внутри нейронов, но роль нейронального APOE4 в патогенезе AD до сих пор неясна. Здесь мы сообщаем о характеристике нейронального воздействия APOE4 на патологии, связанные с AD, на мышиной модели таупатии, экспрессирующей APOE4. Селективное генетическое удаление APOE4 из нейронов привело к значительному уменьшению тау-патологии, глиоза, нейродегенерации, гипервозбудимости нейронов и дефицита миелина. Секвенирование одноядерной РНК показало, что удаление нейронального APOE4 значительно уменьшило субпопуляции нейронов, олигодендроцитов, астроцитов и микроглии, связанные с нейродегенеративными заболеваниями, накопление которых коррелировало с тяжестью тау-патологии, нейродегенерацией и дефицитом миелина. Таким образом, нейрональный APOE4 играет центральную роль в развитии основных патологий AD, и его удаление может смягчить прогрессирующие клеточные и тканевые изменения, происходящие в этой модели таупатии, управляемой APOE4.

Тауопатии представляют собой класс нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся аномальным внутриклеточным накоплением гиперфосфорилированного белка тау (p-тау)1,2,3. БА является основным типом таупатии, который характеризуется потерей памяти и накоплением амилоидных бляшек и тау-клубков4,5. Из этих двух основных патологических признаков БА тау-клубки имеют наиболее сильную корреляцию с нейродегенерацией и снижением когнитивных функций6,7,8,9. Другие патологические признаки БА, которые недостаточно изучены, включают нейровоспаление и глиоз, которые, как недавно было показано, являются ключевыми факторами нейродегенерации10,11. Кроме того, дефицит олигодендроцитов и дегенерация миелина наблюдались в мозге человека с AD12,13,14 и на мышиных моделях AD и таупатии15,16,17. Таким образом, БА представляет собой многофакторное заболевание, состоящее из сложного набора патологий; однако связи между этими патологиями и механизмами, ответственными за их индукцию или обострение, остаются неясными.

APOE4 является основным генетическим фактором риска развития AD18,19,20 с поздним началом. Хотя ген APOE человека имеет три общих аллеля: 𝜀2, 𝜀3 и 𝜀4, аллель APOE 𝜀4 считается наиболее вредным, поскольку он приводит к увеличению риска развития БА и снижению возраста начала заболевания18,19,20,21. Были предприняты большие усилия, чтобы понять, как APOE4 увеличивает риск AD, при этом обширный объем работ показал, что APOE4 ухудшает многие известные патологии, связанные с AD, по сравнению с APOE3 (ссылки 22,23). В частности, было показано, что APOE4 ускоряет потерю объема гиппокампа у людей24 и усиливает нейродегенерацию у мышей25,26,27,28. APOE4 также увеличивает нагрузку тау в мозге человека8,9,29,30 и способствует накоплению p-тау в нейронах человека31,32,33 и на моделях мышей28,34,35. Кроме того, APOE4 увеличивает нейровоспаление и глиоз в мозге человека с болезнью Альцгеймера36,37,38 и на моделях таупатии на мышах28. Также сообщалось, что APOE4 связан со снижением миелинизации и целостности белого вещества в мозге человека39. В совокупности эти исследования демонстрируют четкие доказательства того, что APOE4 участвует в развитии тау-патологии, глиоза, нейродегенерации и дегенерации миелина при AD и других таупатиях. Тем не менее, основные механизмы, ответственные за широкомасштабное воздействие APOE4 на эти различные патологии, остаются неясными.

В последнее время растет интерес к установлению специфичных для типа клеток эффектов APOE4 в патогенезе AD. В центральной нервной системе (ЦНС) АРОЕ вырабатывается различными типами клеток, и предыдущие исследования показали, что АРОЕ оказывает различные патологические эффекты в зависимости от его клеточного источника35,40,41,42. APOE в основном продуцируется астроцитами в ЦНС, хотя условия стресса или травмы индуцируют экспрессию APOE в нейронах27,43,44. Недавние открытия показали участие астроцитарного APOE4 в патогенезе AD, поскольку генетическая делеция APOE4 в астроцитах привела к уменьшению различных патологий, связанных с AD41. Тем не менее, существует неполное понимание роли нейронального APOE4 в патогенезе БА. Предыдущие исследования в нашей лаборатории показали, что нейрональный APOE4 важен для некоторых процессов, связанных с AD, таких как фосфорилирование тау, потеря тормозных нейронов и дефицит памяти35,40; однако до сих пор неясно, представляет ли нейрональный APOE4 ключевой патогенный фактор, способствующий развитию полномасштабных патологий AD. Крайне важно выяснить точную роль нейронального APOE4 в патогенезе AD, чтобы лучше понять механизмы, специфичные для клеточных источников, которые приводят к пагубным эффектам APOE4, и потенциально выявить новые терапевтические мишени для борьбы с APOE4-связанной AD.