PLA2G7: новый игрок в формировании энергетического обмена и продолжительности жизни

Сигнальная трансдукция и таргетная терапия, том 7, Номер статьи: 195 (2022) Цитировать эту статью

2082 Доступа

Подробности о метриках

В недавнем исследовании, опубликованном в научных журналах, Спадаро и его коллеги описали снижение уровня PLA2G7 посредством устойчивого ограничения калорий как решающий фактор снижения воспалительных механизмов и содействия долголетию. Идентификация PLA2G7 как критического регуляторного гена важна для лучшего понимания роли метаболизма жировой ткани в регуляции иммунометаболических эффектов. Эти данные показывают, что долгосрочное ограничение калорий (CR) улучшает здоровье и продлевает продолжительность жизни.1

Хронический 40% CR увеличивает восприимчивость к инфекциям у мышей, сокращая их продолжительность жизни. Напротив, анализ «Комплексной оценки долгосрочных последствий снижения потребления энергии» (CALERIE) показал, что умеренный CR у людей в течение 24 месяцев не снижал иммунные функции. У 14% устойчивый ПР был связан с улучшением метаболизма жировой ткани, уменьшением воспаления и уменьшением липоатрофии тимуса. Спадаро и др. обнаружили, что низкий уровень ацетилгидролазы фактора активации тромбоцитов (PLA2G7) коррелирует с иммунометаболическими последствиями CR и способствует уменьшению воспаления и увеличению продолжительности жизни у здоровых взрослых людей среднего возраста.1 PLA2G7 представляет собой липопротеин-ассоциированную кальций-независимую фосфолипазу A2, участвующую в катаболизм во время воспалительных и окислительных стрессовых реакций.

У животных с 40% ПР наблюдались различные иммунологические реакции, включая большую восприимчивость к вирусным и бактериальным инфекциям. Это может быть вызвано снижением иммунитета, поскольку при CR энергетические ресурсы используются для поддержания соматических клеток, а не для энергоемких иммуномодулирующих функций. 40% CR вызывает у грызунов разрушительную стрессовую реакцию через глюкокортикоиды. В исследовании CALERIE умеренный устойчивый ПР у здоровых взрослых привел к усилению тимопоэза и мобилизации интратимических эктопических липидов. Старение тимуса обычно предшествует старению других органов.1 Авторы использовали эти показатели для определения функции тимуса, поскольку накопление липидов в тимусе и снижение продукции Т-клеток связаны со старением тимуса. Общий объем тимуса увеличился у участников исследования CALERIE, о чем свидетельствует расширение кругов вырезания рецепторов Т-клеток сигнального сустава (sjTREC) после 24 месяцев полного восстановления по сравнению с исходным уровнем. sjTREC являются маркерами вновь генерируемых Т-клеток в тимусе и связаны с хорошей функцией тимуса.

Для 14% CR у людей была выявлена ​​трансформация транскрипционного перепрограммирования в жировой ткани, например, снижение противовоспалительных ответов, о чем свидетельствует меньшее количество лимфоцитов и более низкие уровни провоспалительных цитокинов. На основании данных секвенирования РНК всей жировой ткани было показано, что экспрессия PLA2G7 снижается. Мыши с истощенным Pla2g7 были созданы для функционального исследования этого открытия. Эти мыши были защищены от увеличения веса и стеатоза печени при кормлении диетой с высоким содержанием жиров. Усиление липолиза жировой ткани, о чем свидетельствуют повышенные уровни глицерина и свободных жирных кислот, может быть одним из механизмов, вызывающих улучшение фенотипа у животных с дефицитом Pla2g7 (рис. 1).

Улучшение здоровья и снижение воспаления за счет ограничения калорий (CR) за счет подавления Pla2g7. Улучшение тимопоэза обнаруживается по усилению генерации Т-клеток и более высоким уровням кругов вырезания рецепторов Т-клеток сигнального сустава (sjTREC) после 14% CR в течение 24 месяцев. Накопление тимических липидов после 24 месяцев CR было снижено у здоровых людей среднего возраста, что использовалось для оценки продолжительности жизни. После CR сокращение жировой ткани составило 78% от общей потери веса. Усиление липолиза, о чем свидетельствуют более высокие уровни глицерина и свободных жирных кислот (СЖК), помогло создать противовоспалительную среду и улучшить метаболизм жировой ткани. Считается, что причиной этих эффектов является снижение регуляции ацетилгидролазы фактора активации тромбоцитов (PLA2G7) у людей, страдающих CR, что опосредует иммунометаболические эффекты, которые способствуют снижению воспаления и увеличению продолжительности жизни. Метод CRISPR Cas использовался для создания мышей с нокаутом Pla2g7-/-, которые были защищены от увеличения веса и стеатоза при кормлении диетой с высоким содержанием жиров (HFD). У этих животных увеличилось производство тимоцитов и объем тимуса, что подчеркивает регуляторные эффекты PLA2G7 в группе людей. По сравнению с контрольной группой дикого типа снижение провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин-1β (IL1β) и каспазу 1, способствовало улучшению фенотипа этих мышей после 24-месячного возраста. Кроме того, у этих мышей Pla2g7-/- наблюдался сдвиг поляризации макрофагов: в кровотоке циркулировало меньше провоспалительных макрофагов M1 и больше иммунорегуляторных макрофагов M2. В макрофагах, обедненных PLA2G7, общее системное воспаление уменьшалось, что приводило к значительному снижению уровней интерлейкина 6 (IL6) и интерлейкина 12 (IL12), а также опухолевых маркеров. Этот рисунок был разработан с использованием smart.servier.com.