Аутофагия, ферроптоз, пироптоз и некроптоз в иммунотерапии опухолей

Сигнальная трансдукция и таргетная терапия, том 7, Номер статьи: 196 (2022) Цитировать эту статью

19 тысяч доступов

53 цитаты

102 Альтметрика

Подробности о метриках

В последние годы иммунотерапия, представленная ингибиторами иммунных контрольных точек (ИКИ), привела к беспрецедентным прорывам в лечении рака. Однако тот факт, что многие опухоли плохо или даже не реагируют на ICI, отчасти вызванный отсутствием инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL), существенно ограничивает применение ICI. Преобразование этих иммунных «холодных» опухолей в «горячие» опухоли, которые могут реагировать на ИКИ, является нерешенным вопросом иммунотерапии рака. Поскольку общей характеристикой рака является устойчивость к апоптозу, индукция неапоптотически регулируемой гибели клеток (RCD) становится новой стратегией лечения рака. Недавно несколько исследований выявили взаимодействие между неапоптотическим РЦД и противоопухолевым иммунитетом. В частности, аутофагия, ферроптоз, пироптоз и некроптоз проявляют синергический противоопухолевый иммунный ответ, возможно, оказывая ингибирующее действие на противоопухолевый иммунный ответ. Таким образом, таргетная терапия (индукторы или ингибиторы) против аутофагии, ферроптоза, пироптоза и некроптоза в сочетании с иммунотерапией может оказывать мощное противоопухолевое действие даже в опухолях, резистентных к ИКИ. В этом обзоре обобщены многоуровневые взаимосвязи между противоопухолевым иммунитетом и неапоптотическим РЦД, включая аутофагию, ферроптоз, пироптоз и некроптоз, а также потенциальное целевое применение неапоптотического РЦД для повышения эффективности иммунотерапии при злокачественных новообразованиях.

Гибель клеток подразделяется на две категории в зависимости от скорости, с которой она происходит, и того, могут ли на нее влиять лекарства или гены: случайная гибель клеток и регулируемая гибель клеток (RCD).1 Случайная гибель клеток является результатом биологического процесса, тогда как RCD опосредуется пути передачи сигнала и четко определенные механизмы действия.1 RCD играет жизненно важную роль в поддержании гомеостаза и развитии заболеваний. На основании различных морфологических, биохимических, иммунологических и генетических характеристик РКР подразделяют на апоптотические и неапоптозные категории.2,3 Неапоптотические РКР можно подразделить на аутофагию, ферроптоз, пироптоз и некроптоз (табл. 1 и рис. 1). ). Иммуногенная клеточная гибель (ICD), упомянутая в Таблице 1, будет подробно описана ниже. Устойчивость к апоптозу является общей характеристикой рака.4 Исследования апоптоза проводятся уже более 30 лет. Тем не менее, терапевтические агенты, нацеленные на регуляторы апоптоза, такие как каспазы, связанные с апоптозом, или белки семейства B-клеточной лимфомы-2 (BCL-2), оказывают плохое воздействие на противоопухолевую терапию.5 Напротив, неапоптозное RCD влияет на развитие рака и его развитие. ответ на терапию.1,2,3 Например, у генно-инженерных мышей повышенная чувствительность опухолей к ферроптозу значительно ингибировала образование и прогрессирование рака поджелудочной железы.6 Модель рака легких, обусловленная мутацией KRAS, однако, предполагает, что аутофагия необходима для поддержания функции митохондрий и обеспечения клеток энергией для выживания и роста.7 Инфламмасома, ключевой компонент пироптоза, играет решающую роль в химиорезистентности при плоскоклеточном раке полости рта и нечувствительности к лучевой терапии при глиобластоме.8,9 Ключевые медиаторы в процессе Считается, что некроптоз способствует метастазированию и прогрессированию плоскоклеточного рака головы и шеи, а также отрицательно влияет на прогноз при глиобластоме; однако сообщалось также, что некроптоз действует как защитный механизм, играя опухолесупрессирующую роль, когда апоптоз опухолевых клеток нарушен при лейкемии и колоректальном раке.10,11,12,13 Поэтому нацеливание на неапоптотические RCD привлекло большое внимание в области противоопухолевой терапии.

Основные молекулярные механизмы аутофагии, пироптоза, ферроптоза и некроптоза. a Комплекс ULK инициирует аутофагию, реагируя на сигналы стресса питательных веществ от mTOR и сигналы энергетического стресса от AMPK, которые в конечном итоге активируют VPS34. Комплекс VPS34 генерирует PI3P на мембране для рекрутирования и сборки убиквитиноподобных систем сопряжения. При липидировании LC3 комплексы ATG7, ATG3 и ATG5-ATG12-ATG16L представляют собой ферменты убиквитина, которые рекрутируют нагрузки на рецепторы груза, такие как SQSTM1/P62 и NBR. В присутствии ATG9 фагосома расширяется и в конечном итоге закрывается с образованием аутофагосом, которые впоследствии сливаются с лизосомами с образованием аутолизосом, опосредованных SNARE и комплексом HOPS. Наконец, грузы разлагаются лизосомальными гидролазами, а питательные вещества перерабатываются. b Цитоплазматические сенсорные белки, такие как члены семейства NOD-подобных рецепторов (NLRP1, NLRP3 и NLRP4), белки AIM2 и пирин, стимулируются PAMP или DAMP, рекрутируя и активируя CASP1 через ASC. CASP4/5/11 активируются в цитоплазме, связываясь с ЛПС. Наконец, активированные CASP1 и CASP4/5/11 вызывают расщепление и продукцию GSDMD-N, что приводит к пироптозу за счет активации типичных и атипичных воспалений. Пироптоз, регулируемый оттоком калия, запускает высвобождение HMGB1 и K+. в При ферроптозе два фундаментальных процесса вызывают окислительное повреждение мембран: накопление железа и перекисное окисление липидов. Комплекс трансферрин-трансферриновый рецептор (TF-TFRC), транспортер экспорта железа и ферритинофагия способствуют ферроптозу за счет увеличения накопления железа за счет увеличения поглощения железа, ограничения оттока железа и уменьшения хранения железа соответственно. Путь ACSL4-LPCAT3-ALOXs играет решающую роль в стимулировании ферроптоза путем активации перекисного окисления липидов с образованием PLOOH из ПНЖК с участием RAB7A-зависимой липофагии. Некоторые антиоксидантные системы, такие как Xc-система-GSH-GPX4, AIFM2-CoQ10, GTP-GCH1-BH4 или система восстановления мембран ESCRT-III, ингибируют перекисное окисление липидов. d После того, как TNFα связывается с рецептором, внутриклеточные хвосты TNFR1 рекрутируют несколько белков для формирования комплекса I. Lys63-связанное полиубиквитинирование (Lys63-Ub) RIP1, опосредованное cIAP, имеет важное значение для пути выживания. Деубиквитинирование RIP1 с помощью CYLD способствует превращению Комплекса I в Комплекс II. Когда CASP8 активируется в комплексе II, инициируется апоптоз. Когда CASP8 ингибируется, MLKL, RIPK1 и RIPK3 привлекаются к сборке некросомы посредством фосфорилирования. Активация MLKL, опосредованная фосфорилированием, и последующее образование мембранных пор, опосредованное MLKL, приводит к некроптозу.