Копировать вариант номера

Биология связи, том 6, Номер статьи: 189 (2023) Цитировать эту статью

733 Доступа

2 Альтметрика

Подробности о метриках

Вариации числа копий (CNV) уже давно признаны патогенными факторами врожденных пороков сердца (ИБС). Немногие CNV, связанные с ИБС, можно интерпретировать как эффект дозы из-за нарушения кодирующих последовательностей. Новые данные подчеркивают регуляторную роль длинных некодирующих РНК (днРНК) в развитии сердца. Принимая во внимание, что остается неизученным, могут ли lncRNAs в пределах CNV (CNV-lncRNAs) способствовать этиологии CNV, связанных с ИБС. Здесь мы построили сети коэкспрессии, включающие CNV-днРНК в CNV, ассоциированные с ИБС, и гены, кодирующие белки, используя транскриптомные данные развития органов человека, и показали, что CNV-днРНК в 10 из несиндромальных CNV, связанных с ИБС, сгруппированы в наиболее значимом модуле, коррелирующем с сердцем, и имели высокую корреляцию коэкспрессии с несколькими ключевыми генами ИБС. HSALNG0104472 в области 15q11.2 был идентифицирован как хаб CNV-днРНК с сердечно-ориентированной экспрессией и подтвержден экспериментально. Наши результаты показали, что HSALNG0104472 должен быть основным эффектором, ответственным за сердечные дефекты делеции 15q11.2 посредством регуляции дифференцировки кардиомиоцитов. Наши результаты показали, что CNV-днРНК потенциально могут способствовать патологиям максимальной доли 68,4% (13/19) несиндромальных ИБС, связанных с CNV. Эти результаты показали, что объяснение патогенеза CNV, связанных с ИБС, должно учитывать некодирующие области.

Врожденный порок сердца (ВПС) является наиболее распространенной врожденной аномалией во всем мире: частота встречаемости составляет 6–13 на 1000 живорождений1,2,3. Несмотря на достижения в хирургической коррекции и клинической помощи, гарантирующие большинству пациентов выживание до взрослого возраста, ИБС остается основной причиной смертности новорожденных. Этиология ИБС была мультифракционной. На сегодняшний день около 20–30% случаев ИБС можно идентифицировать с помощью экологических или генетических факторов, хотя это число может измениться с широким применением новых методов тестирования, таких как секвенирование следующего поколения (NGS)4,5. Крупнейшее исследование секвенирования следующего поколения когорты ИБС показало, что генетическая этиология может быть идентифицирована у 1/3 пациентов с ИБС; Варианты de novo (DNV) и наследственные аутосомно-рецессивные варианты составляют 8% и 2% пациентов соответственно6. Вариации числа копий (CNV) являются важным источником генетической этиологии ИБС. Патогенные ХНВ регистрировались в 3–25% синдромальных случаев ИБС и в 3–10% изолированных случаев ИБС4. Патогенность CNV, включающих кодирующие последовательности, обычно интерпретировалась на основании их влияния на дозировку генов. Несмотря на успех такой стратегии при многих заболеваниях, патологии большинства ХНВ, связанных с ИБС, оставались неопределенными4,5,7.

Органогенез сердца — это сложный процесс, включающий дифференцировку, спецификацию и миграцию множества клеточных линий, который требует сложных генных регуляторных сетей, инициализированных и управляемых основными клонами, определяющими транскрипционные факторы (TF), включая NKX2-5, MESP1, GATA4, GATA6 и TBX55. . За последние два десятилетия многие исследования показали, что большая часть некодирующего генома (первичные транскрипты и процессированные транскрипты охватывают 74,7% и 62,1% человеческого генома соответственно) транскрибируется8. Длинные некодирующие РНК (lncRNAs), которые определяются как транскрипты длиной более 200 нуклеотидов без кодирующего потенциала, появляются в качестве ключевых компонентов в регуляторных сетях генов, контролирующих судьбы клеток во время развития8,9. С тех пор как у мышей10 была обнаружена днРНК «Храброе сердце» (Bhvt), связанная с развитием сердечно-сосудистой системы, было обнаружено, что десятки днРНК, такие как Fendrr11, Chast12, HBL113, Uph14, Hdn15, BANCR16 и lncExACT117, участвуют в процессах развития сердца на клеточных и животных моделях. ИБС характеризуется высокой генетической гетерогенностью, что делает открытие патогенетических днРНК чрезвычайно трудным. Тем не менее, благодаря накопленным доказательствам, которые установили надежную связь CNV с ИБС, рецидивирующие патогенные CNV стали естественным источником для связи lncRNAs с фенотипами заболеваний.