моноцит

Научные отчеты, том 5, Номер статьи: 15857 (2015) Цитировать эту статью

2943 Доступа

20 цитат

Подробности о метриках

Никотинамидфосфорибозилтрансфераза (Nampt) катализирует лимитирующую стадию пути спасения биосинтеза никотинамидадениндинуклеотида (НАД+) и тем самым регулирует деацетилазную активность сиртуинов. Здесь мы показываем аккомодационную регуляцию НАД+ в миокарде с помощью внеклеточного Nampt, полученного из моноцитов (eNampt), что важно для гемодинамической компенсации перегрузки давлением. Хотя внутриклеточная экспрессия Nampt (iNampt) снижалась в сердцах с перегрузкой давлением, концентрация NAD+ в миокарде и активность Sirt1 сохранялись. Напротив, уровень iNampt был повышен в селезенке и моноцитах, а уровень циркулирующего белка eNampt и никотинамидмононуклеотида (NMN), ключевого предшественника НАД+, был значительно увеличен. Фармакологическое ингибирование Nampt с помощью FK866 или истощение моноцитов/макрофагов липосомами клодроната нарушало гомеостатический механизм уровней NAD+ в миокарде и NAD+-зависимой активности Sirt1, что приводило к восприимчивости к апоптозу кардиомиоцитов и сердечной декомпенсации у мышей с перегрузкой давлением. Эти биохимические и гемодинамические дефекты были предотвращены системным введением NMN. Наши исследования раскрывают решающую роль eNampt, полученного из моноцитов, в адаптации миокарда к перегрузке давлением и подчеркивают потенциальное вмешательство, контролирующее НАД+ миокарда против сердечной недостаточности.

Никотинамидадениндинуклеотид (НАД+) является кофактором оксидоредуктазы для многих метаболических реакций, таких как гликолиз, β-окисление жирных кислот, цикл ТСА и окислительное фосфорилирование митохондрий1. НАД+ также действует как важный субстрат для таких ферментов, как поли(АДФ-рибоза)полимеразы2 и сиртуины3. Сиртуины представляют собой НАД+-зависимые ферменты, которые катализируют деацетилирование гистонов и широкого спектра белков во многих клеточных компартментах4, а сиртуины млекопитающих (включая Sirt1-Sirt7) действуют как основные регуляторы поддержания энергетического гомеостаза и предотвращения заболеваний, связанных со старением4. Соответственно, жесткая регуляция внутриклеточных уровней НАД+ имеет решающее значение для выживания клеток и организма в патофизиологических условиях. НАД+ может быть синтезирован de novo, но большая часть НАД+ синтезируется путем утилизации из его предшественников — никотиновой кислоты, никотинамида (NAM) или NAM-рибозы5. В клетках млекопитающих превращение NAM в мононуклеотид NAM (NMN) с помощью NAM-фосфорибозилтрансферазы (Nampt) является лимитирующей стадией этого пути6. Интересно, что Nampt существует не только как внутриклеточная форма (iNampt), но и как внеклеточная форма (eNampt) в виде ферментативно активного димера7, а eNampt, ранее названный фактором увеличения колоний пре-В-клеток или висфатином, продуцируется и секретируется адипоцитами. мононуклеары, гепатоциты и кардиомиоциты7-9. Высокая концентрация NMN присутствует в плазме мышей, а внеклеточная продукция NMN, опосредованная eNampt, регулирует внутриклеточный биосинтез NAD+ в метаболических тканях, таких как печень и белая жировая ткань, у мышей с диабетом, вызванным диетой с высоким содержанием жиров10.

В сердце уровень экспрессии белка Nampt снижался при таких патологических состояниях, как ишемия, ишемия/реперфузия и перегрузка давлением11. Однако существуют разногласия по поводу того, полезен или вреден Nampt для патофизиологии сердца9,11,12, и остается неясным, как биосинтез NAD+ в миокарде регулируется iNampt и eNampt при патологических состояниях. Здесь мы демонстрируем, что концентрация NAD+ в миокарде сохраняется, несмотря на снижение экспрессии iNampt у мышей после поперечного сужения аорты (TAC). Механически полученный из моноцитов eNampt способствует сохранению уровня НАД+ в миокарде, достаточного для функциональной компенсации перегрузки давлением. Наши исследования дают представление о механизме межтканевой регуляции сердечного гомеостаза с участием моноцитов костномозгового происхождения и указывают на терапевтическую стратегию управления этим путем для лечения сердечной недостаточности.