Функциональная роль менингеальных лимфатических сосудов в половых различиях стрессоустойчивости мышей

Nature Communications, том 13, номер статьи: 4825 (2022) Цитировать эту статью

7247 Доступов

3 цитаты

32 Альтметрика

Подробности о метриках

Большое депрессивное расстройство является одним из наиболее распространенных психических заболеваний. Менингеальные лимфатические сосуды необходимы для оттока молекул спинномозговой жидкости к периферической иммунной системе. Их потенциальная роль в депрессивно-подобном поведении не исследовалась. Здесь мы показываем на мышах, что субхронический переменный стресс как модель депрессивно-подобного поведения повреждает менингеальные лимфатические сосуды у самок, но не у самцов. Манипуляции с менингеальными лимфатическими сосудами регулируют половые различия в восприимчивости к вызванному стрессом депрессивному и тревожному поведению у мышей, а также изменения в медиальной префронтальной коре и вентральной покрышке — областях мозга, важных для эмоциональной регуляции. В совокупности наши результаты показывают, что нарушение менингеальной лимфатической системы способствует восприимчивости мышей к стрессу, и что восстановление менингеальной лимфатической системы может иметь потенциал для модуляции депрессивно-подобного поведения.

Большое депрессивное расстройство (БДР), характеризующееся стойким депрессивным настроением, а также потерей мотивации и удовольствия, является изнурительным психическим расстройством, которым страдают 4,4% населения мира, и основной причиной несмертельных потерь здоровья1,2. Женщины чаще, чем мужчины, страдают от БДР и у них развиваются более тяжелые симптомы депрессии3,4,5,6. Несмотря на то, что половые различия при БДР хорошо документированы в клинических отчетах, основные механизмы остаются в значительной степени неизвестными.

Было предложено множество гипотез патологического развития депрессии с разных точек зрения. На уровне контуров нарушение активации дофаминергических нейронов в вентральной покрышке (ВТА) считается ключом к дефициту схемы вознаграждения мозга и отсутствию мотивации при депрессии7. Помимо изменений в нейронах, наблюдаются также аномалии в нейроглии. Например, в посмертном мозге пациентов с БДР снижение экспрессии астроцитарных маркеров, таких как S100β и глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP), наблюдалось в медиальной префронтальной коре (mPFC), области мозга, обеспечивающей устойчивость к стрессу8,9 ,10. В моделях на грызунах фармакологический клиренс астроцитов или предотвращение высвобождения астроцитами АТФ вызывали депрессивно-подобные фенотипы11,12. Однако первоначальные факторы, которые инициируют или поддерживают эти изменения в мозге, остаются неясными.

Повторяющийся стресс является важным фактором окружающей среды, способствующим патогенезу депрессии13. Уже давно замечено, что повторяющийся стресс параллельно вызывает глубокие изменения в иммунной системе14. Повышенные уровни циркулирующих лейкоцитов и множественных воспалительных цитокинов были обнаружены в образцах периферической крови пациентов с БДР, а также повышены у пациентов с БДР, резистентных к лечению15,16,17,18,19. Дети с более высоким уровнем циркулирующего интерлейкина-6 подвергаются большему риску развития БДР во взрослом возрасте20. И наоборот, пациенты с БДР имеют более высокий риск развития воспалительных заболеваний, таких как диабет и сердечно-сосудистые заболевания21,22,23. Хотя эти данные свидетельствуют о сильной связи между аберрантными иммунными функциями и депрессией, до сих пор мало что известно о том, как стресс изменяет иммунную систему, модулируя восприимчивость к депрессии.

Центральная нервная система (ЦНС) долгое время считалась органом «иммунной привилегии», лишенным лимфатических сосудов для транспортировки иммунных клеток24. Однако недавние исследования подтвердили существование лимфатических сосудов в твердой мозговой оболочке человека и других животных25,26,27. Эти менингеальные лимфатические сосуды постоянно отводят жидкость и молекулы из ЦНС на периферию, соединяясь с глубокими шейными лимфатическими узлами (dCLN), а также играют важную роль в активной транспортировке иммунных клеток25,28,29. Сообщалось, что изменения в менингеальных лимфатических сосудах происходят и способствуют прогрессированию заболевания с возрастом, а также при нейродегенеративных и неврологических заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, черепно-мозговую травму, энцефалит и опухоль головного мозга29,30,31,32 ,33,34. Однако еще предстоит изучить, влияет ли стресс на менингеальные лимфатические сосуды, регулируя развитие депрессии.